Medicina regenerativa: cuando la curación parte de la base

En los últimos 10 años estamos asistiendo al nacimiento de un nuevo campo de la medicina, aquel que quiere conseguir combatir los daños del cuerpo de la manera más directa: regenerándolo. Hay muchas promesas en juego.

Julito acaba de perder una de sus manitas en un accidente. Ha sido doloroso, pero nadie parece muy preocupado. A los pocos días, su muñón empieza a cambiar: algo está creciendo. En 3 semanas, cinco dedos nuevos completamente funcionales han reemplazado a los perdidos y todo vuelve a ser igual que antes del accidente ¿Un milagro? No, es que Julito es una salamandra, un anfibio cuyas extremidades son capaces de regenerarse por completo.

Puede parecer frívolo comenzar un artículo sobre medicina así, sobre todo en un mundo donde hay Julitos que no son salamandras y cuyas manos no tienen el poder de crecer de nuevo si son cercenadas. Sin embargo, la salamandra y sus propiedades son inspiradoras para una nueva visión de la medicina llamada medicina regenerativa.

En palabras de la página institucional del Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona, esta nueva rama de las ciencias de la salud está dedicada a conseguir “sustitutos biológicos para mantener, restaurar o mejorar la función de tejidos y órganos en el cuerpo humano”. Si lo vemos desde un punto de vista, la medicina reparadora ha visto, en los últimos 50 años, grandes avances a través de la cirugía de transplantes, desde el primer transplante de corazón en 1967 a los transplantes de cara o manos que se han llevado a cabo con éxito en los últimos años. Desde otro punto de vista, la medicina regenerativa puede ser vista como “ingeniería de tejidos”, en el sentido de que su objetivo es poder conocer el modo en que los tejidos se desarrollan hasta el punto de poder dirigir este desarrollo. Si lo vemos en suma, se trataría de aunar esfuerzos de varias disciplinas para poder diseñar “piezas de reemplazo” para nuestro cuerpo, tal y como hacemos ahora con los coches. Por ahora, parece ciencia ficción.

Sin embargo, es una ciencia ficción que avanza muy rápido. En 2008, un equipo del Hospital Clínic de Barcelona realizó por primera vez un transplante de tráquea. Ya de por sí era una novedad, pues era la primera vez que se intentaba algo así, pero es que además esta tráquea era un híbrido: se utilizó como base el esqueleto cartilaginoso de la tráquea de un donante (del que se eliminaron, con 25 lavados, todas las células del donante) y se “repobló” utilizando células de la propia paciente. Estas células de la paciente eran células madre provenientes de su médula, que habían sido “convencidas” in vitro para convertirse las células cartilaginosas que normalmente recubren la tráquea; de esta manera, se evitaba el rechazo inmunológico. Y es que las células madre son clave en la medicina regenerativa.

Pero no vayamos demasiado rápido y hagamos una primera parada en la regeneración en sí.  Hace muy poco, el equipo de Juan Carlos Izpisúa en el Instituto Salk, trabajando con peces cebra, publicaba el descubrimiento del interruptor genético que activa los genes de la regeneración. Y es que el pez cebra es capaz de regenerar su cola. Han encontrado que unos 100 genes que normalmente se encuentran activos durante el desarrollo embrionario vuelven a la acción en caso de que el pez pierda la cola. El daño celular hace que las células adultas próximas a la herida se transformen en un blastema, es decir, un grupo de células madre, que después vuelven a diferenciarse y multiplicarse para crear de nuevo todos los tejidos perdidos (nervios, músculos, piel, vasos sanguíneos… todo). La clave está en que esos 100 genes están silenciados mediante unas proteínas llamadas histonas, parte esencial de la cromatina. A su vez, estas histonas y los genes que regulan están modificados epigenéticamente: grupos metilo unidos al ADN y las proteínas modifican su comportamiento sin alterar la secuencia genética o de aminoácidos. Y aquí entra en juego la última actriz, una enzima llamada metilasa que actúa sobre esos modificadores epigenéticos y que se activa durante la regeneración. Dicho así, parece un poco complejo, pero básicamente el truco está en que los genes que hacen posible que crezca una cola están en espera, silenciosos desde su último trabajo en el embrión por el bloqueo de las histonas. Cuando cortamos la cola del pez, la metilasa entra en acción, “libera” a los genes y todo comienza de cero, como si se estuviera desarrollando un embrión. La siguiente pregunta es ¿por qué un pez cebra puede hacer esto y un humano no? ¿Conservamos estos mecanismos y no funcionan por alguna razón?

Lo que sí que parece cierto es que todo pasa por las células madre. Una célula madre es aquella que tiene la propiedad de convertirse (o dicho con más propiedad, diferenciarse) en cualquier tipo de célula, ya sea de la piel o del riñón, del sistema nervioso o del sistema inmunitario. Es fácil entender por que son tan importantes en medicina regenerativa: si queremos ser capaces de reparar cualquier tejido, será más fácil con células de ese tipo. Y si tenemos la capacidad de producir células madre y de inducirlas a convertirse en cualquier otro tipo de célula, tendremos el problema resuelto.

Sin duda el lector ha percibido el uso del condicional. El primer problema es conseguir “producir” células madre, en cantidad suficiente como para que sirvan de algo y que no sufran rechazo del sistema inmune. Con el tiempo, se han ido descubriendo células madre en todos los tejidos del cuerpo. Sin embargo, no son especialmente abundantes. Los casos más destacados, en los que se consiguen suficientes células madre como para utilizarlas en una terapia, son las células de la médula ósea, las provenientes de la sangre que queda en el cordón umbilical de un recién nacido y tal vez las del tejido adiposo. Sin embargo, estas células ya están parcialmente diferenciadas y no pueden dar lugar a cualquier tejido, por lo que era necesario encontrar otra manera de “fabricar” células a medida.

Las investigaciones partieron de un hecho comprobado: las células del embrión en sus primeras fases de desarrollo son, por definición, células madre. El hecho de que haya embriones implicados levanta un debate bioético que sigue vigente, pero eso es tema de otro artículo. El primer camino que se tomó fue la llamada clonación terapéutica: insertar el núcleo de una célula adulta en un ovocito, dejar que el embrión comience su desarrollo y, en las primeras etapas, tomar las células madre y comenzar a reproducirlas. Así se obtienen las Células Madre Embrionarias. En teoría parece fácil, pero en la práctica no lo es en absoluto, por lo que estas técnicas encuentran muchos problemas más allá de la ética.

Pero, mientras muchos esfuerzos se han volcado en las células embrionarias, al mismo tiempo las investigaciones habían tomado ya otro rumbo alternativo. Si al introducir el núcleo de una célula adulta en un ovocito conseguimos un embrión, ha de deberse a que algo de lo que contiene el ovocito en su citoplasma ha conseguido resetear el genoma y convencerlo de que de nuevo es totipotente. Por tanto, si se consigue identificar qué es ese “algo”, se podría convertir cualquier célula en célula madre sin necesidad de utilizar ovocitos ni embriones. La teoría se hizo realidad en 2007, cuando el equipo de Shinya Yamanaka, de la universidad de Kioto, transformó células de la piel en células madre pluripotenciales introduciendo en ellas cuatro genes que habían identificado previamente. Era el nacimiento de la era de las Células Madre Pluripotentes Inducidas, o iPS de sus siglas en inglés. Con las iPS hemos asistido a una revolución dentro del joven campo de la medicina regenerativa: las técnicas para obtenerlas son mucho más fáciles y asequibles que en el caso de las embrionarias y además no generan la misma preocupación ética. Por supuesto, tiene sus inconvenientes: por ejemplo, que los genes “transplantados” se insertan físicamente en el genoma receptor y pueden causar tumores. Ahora se trabaja en encontrar la manera de lograr esta reprogramación sin el peligro de provocar un cáncer, por ejemplo utilizando los productos de estos genes en lugar de los genes en sí, o utilizando nanopartículas en lugar de virus para introducirlos en las células.

Y así es como llegamos al segundo condicional: una vez que tienes células pluripotentes, ya sea provenientes de embriones o de células adultas reprogramadas, has de conseguir que se conviertan en las células que tú necesitas. Los mecanismos que dirigen la diferenciación celular son poco conocidos, pero se van haciendo avances cada día (ver recuadro). Además se abre otra puerta: si podemos obtener células madre de cualquier persona, en principio, mediante ingeniería genética se podría reparar o corregir su genoma para revertir enfermedades con este origen, el sueño de la terapia génica. Sin embargo, queda por salvar un escollo enorme: en caso de que estos tratamientos consiguieran funcionar en el laboratorio… ¿sería posible hacerlos llegar a la medicina convencional y masiva? Hay que tener en cuenta que todas las técnicas de las que hemos hablado son laboriosas, casi artesanales, y muy, muy caras. Por ahora, coinciden los expertos, es posible que por ahora la mayor utilidad de las células madre esté en la investigación (por ejemplo, en la creación de líneas celulares modelo para el estudio de enfermedades) que en los tratamientos.

Por definición, parece que cualquier tipo de avance en medicina regenerativa tiene un vínculo con las células madre. Sin embargo, campos como la ingeniería de tejidos, la microelectrónica, la nanotecnología o la robótica tienen mucho que decir también. Por ejemplo, recientemente un equipo italiano ha hecho público su éxito al conseguir conectar una mano biónica con el cerebro de un paciente, de manera que la mano recibe órdenes y el cerebro recibe sensaciones. No es exactamente como conseguir que la mano crezca de nuevo, pero probablemente sea más funcional en un futuro que los transplantes de mano. En cualquier caso, aún nos faltan años para tener las capacidades de la salamandra: hay muchas investigaciones prometedoras, pero los resultados tangibles y las aplicaciones aún tendrán que esperar.

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